Javascript ist derzeit in Ihrem Browser deaktiviert.Mehrere Funktionen dieser Website funktionieren nicht, wenn Javascript deaktiviert ist.freier Zugang zu wissenschaftlicher und medizinischer ForschungPeer-reviewte wissenschaftliche und medizinische Open-Access-Zeitschriften.Dove Medical Press ist Mitglied des OAI.Massennachdrucke für die pharmazeutische Industrie.Wir bieten unseren Autoren echte Vorteile, einschließlich einer beschleunigten Bearbeitung von Papieren.Registrieren Sie Ihre spezifischen Daten und spezifischen Arzneimittel von Interesse und wir gleichen die von Ihnen bereitgestellten Informationen mit Artikeln aus unserer umfangreichen Datenbank ab und senden Ihnen umgehend PDF-Kopien per E-Mail zu.Zurück zu Zeitschriften » Klinische Ophthalmologie » Band 12Autoren Rodriguez JD, Lane K, Hollander DA, Shapiro A, Saigal S, Hertsenberg AJ, Wallstrom G, Narayanan D, Angjeli E, Abelson MBVeröffentlicht am 27. Juli 2018 Band 2018:12 Seiten 1325—1335DOI https://doi.org/10.2147/OPTH.S165658Begutachtung durch einmaliges anonymes Peer-ReviewHerausgeber, der die Veröffentlichung genehmigt hat: Dr. Scott FraserJohn D. Rodriguez,1 Keith Lane,1 David A. Hollander,1,2 Aron Shapiro,1 Sunita Saigal,1 Andrew J. Hertsenberg,1 Garrick Wallstrom,3 Divya Narayanan,1 Endri Angjeli,1 Mark B. Abelson1,4 1Ora, Inc. , Andover, MA, USA;2Jules Stein Eye Institute, University of California, Los Angeles, CA, USA;3Statistics and Data Corporation, Tempe, AZ, USA;4Department of Ophthalmology, Harvard Medical School, Boston, MA, USA Zweck: Identifizierung von Parametern aus Zapfenfunktion und Erholung nach Photostress, die funktionelle Defizite bei früher nicht-exsudativer altersbedingter Makuladegeneration (AMD) erkennen, und Bestimmung der Wiederholbarkeit dieser Parameter .Methoden: Die Zapfen-vermittelte Erholung der Sehfunktion nach Photostress wurde in drei Probandengruppen untersucht: junge normale Probanden (Alter 20–29; N=8), ältere Normalprobanden (Alter 50–90; N=9) und frühe Nicht- Patienten mit exsudativer AMD (Alter 50–90; N=12).Acht AMD- und vier normale Probanden wurden 1 Jahr nach der ersten Bewertung erneut getestet.Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS) Visus (VA) und Parameter der Zapfenfunktion (Grundlinien-Empfindlichkeit der Zapfen und Halbwertszeit der Zapfenerholung nach Photobleaching) wurden gemessen und zwischen AMD und gesunden Probanden verglichen.Die Kurzzeit-Wiederholbarkeit wurde für die anfängliche Bewertung jedes Probanden bewertet.Die Langzeitreproduzierbarkeit wurde durch den Vergleich der Ergebnisse der Erstbewertung und der 1-Jahres-Follow-up bewertet.Ergebnisse: Die mittlere Zapfenschwelle zu Studienbeginn war bei Patienten mit früher AMD signifikant schlechter als bei älteren gesunden Patienten (-1,80 ± 0,04 vs. -1,57 ± 0,06 log cd/m2 p = 0,0027).Darüber hinaus zeigte der Grundlinien-Zapfenschwellenwert bei allen Probanden eine gute Kurzzeit- (Intraklassen-Korrelationskoeffizient [ICC] = 0,88) und Langzeit- (ICC = 0,85) Wiederholbarkeit.Der Cone-Intercept-Parameter und der ETDRS-VA unterschieden sich nicht signifikant zwischen AMD- und älteren normalen Probandengruppen.Die Zapfenerholungshalbwertszeit unterschied sich signifikant zwischen älteren normalen und AMD-Probandengruppen (p = 0,041).Weder die ETDRS-VA- noch die Zapfenfunktionsparameter waren bei der Nachbeobachtung nach 1 Jahr für irgendeine Gruppe signifikant unterschiedlich.Schlussfolgerung: Die Baseline Cone Threshold zeigt Potenzial als neuer Parameter zur Beurteilung visueller Dysfunktion bei früher AMD.Dieses Ergebnis erkannte konsequent Defizite bei AMD-Probanden und unterschied sie von altersangepassten Kontrollen mit hoher Test-Retest-Reproduzierbarkeit.Schlüsselwörter: AMD, Photobleach, Photorezeptor, Cone Recovery, Ora LUXIn den Industrieländern ist die altersbedingte Makuladegeneration (AMD) die Hauptursache für Erblindung bei Personen ab 50 Jahren.1 Mit zunehmender Lebenserwartung wird erwartet, dass die Prävalenz von AMD in den nächsten 25 Jahren dramatisch zunehmen wird enorme Gesundheitsfürsorge und soziale Belastungen für Industrieländer.2 Die schwerste Form der AMD, die als exsudative („feuchte“) AMD bekannt ist, macht 10–15 % der Fälle aus und ist durch choroidale Neovaskularisation (CNV) unter oder innerhalb der Aderhaut gekennzeichnet Makula, wodurch eine schwere Sehbehinderung verursacht wird.Die Zulassung von antivaskulären endothelialen Wachstumsfaktoren (Anti-VEGF) zur Behandlung von feuchter AMD hat einen erheblichen Einfluss auf die Prävention von Sehverlust und die Behandlung dieser Form von AMD.Allerdings leidet die Mehrheit der AMD-Patienten (85 %–90 %) an der nicht-exsudativen (trockenen) Form der AMD, die durch Drusen und Veränderungen des retinalen Pigmentepithels (RPE) gekennzeichnet ist.3–5 Bei den meisten Patienten mit Bei trockener AMD bleibt das zentrale Sehvermögen – gemessen anhand der Sehschärfe (VA) – in den frühen Stadien der Erkrankung trotz pathologischer Fundusveränderungen sowie funktioneller Einschränkungen der Patienten, wie z. B. Leseschwierigkeiten und Dunkeladaptation, minimal beeinträchtigt.6,7 Diese Sehstörungen haben wichtige Auswirkungen auf die Lebensqualität, wie z. B. Einschränkungen beim Autofahren bei Nacht und Angstzustände im Zusammenhang mit nächtlichen Aufgaben.8–10 Derzeit gibt es keine zugelassenen Behandlungen für trockene AMD, obwohl die Age-Related Eye Disease Study (AREDS) Studien haben gezeigt, dass die tägliche Einnahme einer Kombination aus Antioxidantien und Zink das Risiko für die Entwicklung einer fortgeschrittenen AMD zu verringern scheint.11Bei AMD bleibt der primäre Ort der Schädigung innerhalb der Netzhaut unklar, obwohl mehrere Netzhautstrukturen, einschließlich der Bruch-Membran, der Aderhaut, des RPE und der Photorezeptoren, vom Krankheitsprozess betroffen sind.Die Netzhaut ist aufgrund des hohen Energiebedarfs des RPE eines der stoffwechselaktivsten Gewebe, das viele entscheidende Funktionen ausführt, darunter Lichtabsorption und visuelle Pigmentregeneration, Phagozytose von abgestoßenen äußeren Segmenten von Photorezeptoren, Kontrolle des Ionen- und Flüssigkeitstransports und Wartung der Netzhautadhäsion.Mit zunehmendem Alter führt die hohe Stoffwechselrate der Netzhaut in Kombination mit dem inhärenten photooxidativen Stress zur Ansammlung toxischer Nebenprodukte, die sich im Laufe der Zeit ansammeln.Zu den wichtigsten gehören Lipofuszin (Lipoproteine, N-Retinyliden-N-Retinylethanolamin und Schwermetalle) und lokale Entzündungsmediatoren der Komplementaktivierung, von denen angenommen wird, dass sie zu Drusenakkumulation, RPE-Dysfunktion/Zelltod und Photorezeptordegeneration führen, insbesondere bei Personen mit genetischen und umweltbedingten Risikofaktoren für AMD.12–16 Klinisch wird der Schweregrad der trockenen AMD durch die Beurteilung der Größe und des Ausmaßes von Drusen und Pigmentanomalien in der Netzhaut bestimmt.Relativ wenige kleine Drusen sind in früheren Krankheitsstadien zu sehen, die sich im Laufe der Zeit zunehmend verschlimmern, bis hin zum vollständigen Verlust des RPE – visualisiert als geografische Atrophie – bei fortgeschrittener trockener AMD.17Die größten Herausforderungen bei der Entwicklung neuartiger Therapeutika für trockene AMD sind das langsame Fortschreiten der Krankheit sowie das Fehlen sensibler Endpunkte zur Bewertung der therapeutischen Wirksamkeit.Kürzlich durchgeführte klinische Studien zu trockener AMD haben Patienten mit geografischer Atrophie aufgenommen und die Veränderung der Wachstumsrate atrophischer Läsionen als primären Endpunkt verwendet (NCT01802866).Eine therapeutische Intervention in diesem fortgeschrittenen Krankheitsstadium kann jedoch nur minimale Auswirkungen auf das Sehvermögen und die Verhinderung des Fortschreitens der Krankheit haben, da Gewebeatrophie auf einen dauerhaften Verlust von Netzhautzellen hinweist, die zur Aufrechterhaltung des Sehvermögens erforderlich sind.Im Vergleich zu strukturellen Ergebnissen haben Tests der Sehfunktion das Potenzial, Netzhautstörungen zu erkennen, die einer Zellatrophie vorausgehen könnten, und können daher als sensitiveres Ergebnis dienen.Der allgemein anerkannte Endpunkt der Sehfunktion ist die Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS) VA.Obwohl ETDRS VA ein ausgezeichnetes Maß für die globale visuelle Funktion des Subjekts bietet, hat es Einschränkungen.Das Verhindern einer dreizeiligen Veränderung des ETDRS-VA kann bei Patienten mit einer Erkrankung im Endstadium eine Herausforderung darstellen.Darüber hinaus bleibt die VA in den frühen Stadien der trockenen AMD nahezu normal, was sie zu einem unwirksamen Ergebnis macht, um Krankheitsveränderungen während der frühen Stadien des Fortschreitens zu verfolgen.Neue Endpunkte klinischer Studien, die frühe pathophysiologische Veränderungen widerspiegeln, können therapeutische Interventionen besser ermöglichen, um eine Auswirkung auf die Erhaltung des Sehvermögens bei Patienten mit trockener AMD nachzuweisen.Obwohl strukturelle Veränderungen wie Drusen und Pigmentanomalien während der Netzhautuntersuchung sichtbarer sind, ist es die zugrunde liegende Dysfunktion und der eventuelle Verlust von Photorezeptoren, die den Sehverlust bei trockener AMD verursachen.18,19 Eines der anfänglichen Probleme, die sowohl mit dem Alter als auch mit den Patienten auftreten bei früher AMD besteht eine Schwierigkeit bei der Dunkeladaption (dh Anpassung an schwaches Licht, nachdem sie hellem Licht ausgesetzt waren).7,20 Eine abnormale Erholungsfunktion der Dunkeladaptation ist ein Ergebnis der verringerten Empfindlichkeit der Fotorezeptoren sowie der verkürzten Erholungszeit der Fotorezeptoren. 20–22 In realen Situationen treten diese Symptome möglicherweise erst dann auf, wenn eine signifikante Schädigung der Photorezeptoren aufgetreten ist.In einem klinischen Umfeld kann jedoch die vorübergehende Belastung von Photorezeptoren und die Verfolgung ihrer Erholung bei der Identifizierung von Patienten mit subklinisch beeinträchtigter Photorezeptorfunktion hilfreich sein.Die zapfenvermittelte Sehfunktion ist für die Lebensqualität des Patienten von wesentlicher Bedeutung und daher als Endpunkt klinisch relevant.Obwohl gezeigt wurde, dass der Stäbchen-Photorezeptorverlust dem Zapfenverlust vorausgeht, sind in den frühen Stadien der AMD auch die fovealen Zapfen betroffen.Johnson et al. zeigten, dass Zapfen-Photorezeptorzellen, die entweder über harten oder weichen Drusen liegen, morphologische und molekulare Anomalien aufweisen, die auf eine Degeneration der Photorezeptoren und eine Aktivierung von Müller-Gliazellen hindeuten eine entsprechende Anfälligkeit der Zapfen.24,25 Fundusreflektometrie-Studien haben eine Störung der Zapfenmatrix bei früher AMD gezeigt,26,27 und zusätzliche Krankheitswege, an denen Zapfen-Photorezeptoren beteiligt sind, wurden aufgrund von Veränderungen im Zapfen-Zytoskelett, Umverteilung des Opsin-Photopigments und vorgeschlagen Anomalien im distalen Zapfenaxon.28,29 Schließlich haben die Ergebnisse gezeigt, dass es bei früher AMD zu einem Verlust der Zapfen-vermittelten psychophysischen Sehfunktion und elektrophysiologischen Funktion kommt.Es wurde gezeigt, dass Kontrast- und Farbempfindlichkeit,30–33 Texturunterscheidung,34 Flimmerempfindlichkeit,35,36 Netzhautempfindlichkeit6,37–39 und Elektroretinogramm-Reaktion40,41 vor Veränderungen der Sehschärfe beeinträchtigt sind.Die Relevanz der Zapfen-vermittelten Erholung der Sehfunktion nach Photostress bei früher AMD wurde in zahlreichen Studien gezeigt.42–47In dieser Pilotstudie untersuchten wir die Basisfunktion der Zapfen-Photorezeptoren und die Erholung nach Photostress bei Patienten mit trockener AMD.Ein spezielles Gerät – Ora LUX – wurde entwickelt, um Photorezeptoren durch optimales Bleichen effektiv zu photostressen.Unsere Ziele für dieses Projekt waren zweierlei: 1) die empfindlichsten Parameter der Konus-Erholungsfunktion zu identifizieren, die funktionelle Defizite bei früher trockener AMD erkennen können, und 2) die kurz- und langfristige Wiederholbarkeit unseres Testparadigmas zu bewerten Machbarkeit der Verwendung dieser Tests als potenzielle klinische Endpunkte bei trockener AMD.Die Folgestudie wurde durchgeführt, um festzustellen, ob die Ergebnisse in diesen Gruppen nach 1 Jahr reproduzierbar waren, da klinische AMD-Studien typischerweise lange Nachbeobachtungszeiträume erfordern.Aufgrund der qualitativen Ähnlichkeit zwischen früher AMD und der alternden Netzhaut haben wir sowohl eine jüngere als auch eine ältere Kontrollgruppe eingeschlossen.Drei Probandengruppen – junge Normalpatienten, ältere Normalpatienten und Patienten mit früher nicht-exsudativer AMD – wurden über einen Zeitraum von 2 Jahren getestet.Eine Untergruppe, bestehend aus vier normalen (zwei jungen und zwei alten) und acht AMD-Probanden, wurde 1 Jahr nach ihrer ersten Bewertung erneut getestet, um sowohl die langfristige Wiederholbarkeit dieser Tests als auch das Fortschreiten der Krankheit zu beurteilen.Alle Probanden gaben eine schriftliche Einverständniserklärung ab, und die Studienprotokolle wurden von einem ordnungsgemäß zusammengesetzten Institutional Review Board (Alpha IRB, San Clemente, CA, USA) genehmigt.Die Studie wurde in Übereinstimmung mit den ethischen Grundsätzen der Deklaration von Helsinki durchgeführt.Sowohl bei der Erstbewertung als auch bei der Nachuntersuchung wurden die Probanden in einem Zeitplan mit vier Besuchen untersucht.Während Visite 1 gaben die Probanden ihre Einverständniserklärung und Anamnese ab und unterzogen sich dann ETDRS VA, Spaltlampenuntersuchung, Fundusuntersuchung und Fundusfotografie.Während der Visiten 2–4 wurde die Baseline-Zapfen-Photorezeptorfunktion sowie die Erholung nach der Photobleiche aufgezeichnet.Das durchschnittliche Intervall zwischen den Besuchen betrug bei allen Probanden etwa 5 Tage.Die Probanden wurden in drei Kohorten eingeschrieben: junge, normale Kontrollpersonen (Alter 20–29; N=8), ältere, normale Kontrollpersonen (Alter 50–90; N=9) und Probanden mit früher nicht-exsudativer AMD (Alter 50– 90; N = 12).Alle Probanden wurden aus einer einzigen allgemeinen Augenarztpraxis rekrutiert.Altersangepasste ältere Probanden wurden von derselben Stelle rekrutiert.Vierzehn Patienten mit AMD wurden zusammen mit neun jungen und neun älteren Kontrollpersonen gescreent.Alle Probanden wurden einer detaillierten Augenuntersuchung unterzogen, einschließlich einer erweiterten Fundusuntersuchung, um ihren Krankheits-/Normalzustand zu bestätigen.Alle Kontrollpersonen, jung und alt, mussten keine Anzeichen oder Vorgeschichte einer Augenerkrankung und eine bestkorrigierte Sehschärfe (BCVA) von ≥ 0 LogMAR (jung) und ≥ 0,30 LogMAR (alt) im Studienauge aufweisen.Einschlusskriterien für das Studienauge von AMD-Probanden waren Anzeichen von AMD, die auf der AREDS Simplified Severity Scale48 mit 1 oder 2 bewertet wurden, und BCVA von ≥ 0,30 LogMAR bei der Erstbewertung.Das Studienauge wurde zufällig ausgewählt, wenn beide Augen qualifiziert waren.Probanden wurden ausgeschlossen, wenn sie eine Vorgeschichte oder Hinweise auf choroidale Neovaskularisation, Glaukom, chronische Retinopathie oder andere retinale degenerative Erkrankung, Makulaödem, klinisch signifikantes Augentrauma hatten;jegliche Anzeichen einer unkontrollierten systemischen oder Autoimmunerkrankung;oder irgendein medizinischer Zustand, von dem der Prüfer glaubte, dass er den Probanden einem erheblichen Risiko aussetzte, die Studienergebnisse verfälschte oder die Teilnahme an der Studie erheblich beeinträchtigte.Keiner der eingeschlossenen Probanden war während des Studienzeitraums Diabetiker, hatte eine Augen- oder systemische Operation oder war schwanger oder stillend.Linsenveränderungen sowohl der Kontroll- als auch der AMD-Probanden wurden auf einer qualitativen klinischen Skala basierend auf den klinischen Richtlinien der American Optometric Association bewertet.49 Keine der Probanden in der AMD- oder der Kontrollgruppe hatte Linsenveränderungen, die schlimmer als eine leichte Katarakt/Spuren von Katarakt waren.In den Augen der Kontrollgruppe waren keine Pigmentanomalien vorhanden.Drusen waren weder in einem der Augen der jungen Gruppe noch in acht der neun Augen der älteren Kontrollgruppe vorhanden;bei einem der Probanden in der älteren Normalgruppe wurden zwei kleine Drusen auf einem Auge gefunden.Der Schweregrad des Krankheitszustands in der AMD-Gruppe wurde bei allen mit Ausnahme eines Probanden mit AREDS 1 oder 2 in beiden Augen eingestuft.Dieser Proband hatte frühe trockene AMD (AREDS 2) im Studienauge, zeigte sich aber mit geografischer Atrophie im anderen Auge.Baseline-Kegelfunktion und ErholungDie Grundlinien-Empfindlichkeit der Netzhautkegel-Fotorezeptoren wurde unter Verwendung des Schwellenprogramms des Roland Consult Dark Adaptometers gemessen.50,51 Um die Anregung von Stäbchen-Fotorezeptoren zu vermeiden, wurde ein roter (625 nm) Stimulus verwendet.Stimuli wurden bei zentraler Fixierung mit einem Sehwinkel von 2° dargeboten.Der Test dauerte ungefähr 10 Minuten, bis er abgeschlossen war.Nach der Bestimmung der Grundlinien-Kegelschwelle wurde Photostress unter Verwendung von Photobleichmittel angewendet, wie später beschrieben.Eine Stoppuhr wurde verwendet, um die Verzögerungszeit zwischen dem Bleichen und dem Beginn des Dunkelanpassungsprogramms aufzuzeichnen.Die mittlere Verzögerungszeit für alle Probanden betrug 13,1 ± 6,6 s.Nach dem Photobleichen wurde die Kegelempfindlichkeit unter Verwendung des Kegelwiederherstellungsprogramms des Roland Consult-Dunkeladaptometers gemessen.Rote Stimuli (625 nm) von 150 ms Dauer wurden in Intervallen von etwa 1 s dargeboten.Das Subjekt musste während eines Zeitfensters von 850 ms nach jedem Blitz reagieren.Die Stimulusintensität wurde schrittweise um 6 dB nach unten und 2 dB nach oben variiert.Der Test wurde durchgeführt, bis die Empfindlichkeit der getesteten Person auf den Ausgangsschwellenwert zurückgekehrt war.Photostress wurde durch Photobleaching mit Ora LUX aufgebracht – einem speziell entwickelten Gerät zum effektiven Bleichen der Photorezeptoren.Die Lichtquelle ist ein diffuses Vollspektrum-Fluoreszenzmittel mit ungefähr 40.000 d/m2, mit einem dominanten Peak bei 545 nm, betrachtet für 90 s aus einer Entfernung von 12 Zoll.Die Leuchtdichte der Lichtquelle wurde vor jedem Test mit einem Lichtmesser bestätigt.Die Sicherheitsniveaus der von der Ora LUX ausgelösten Lichtexposition wurden geschätzt und mit den anerkannten Industriestandards verglichen.52 Die Höhe der Netzhautbestrahlung der Ora LUX-Quelle ergibt nach 90 s mindestens 84 % Konus-Photorezeptorbleichung.53,54 Das Maximum Das Belichtungsniveau der Ora LUX-Lichtquelle ist mehr als 200-mal geringer als die maximal zulässige Belichtung basierend auf den anerkannten Sicherheitsstandards für industrielle und ophthalmische Lichtquellen für thermische und photochemische Mechanismen.55 Die tatsächliche Schadensschwelle ist etwa 2.000-mal höher als die vorgesehene Belichtung durch die Lichtquelle Ora LUX.51,52,55–57Fundusfotos von Probanden, die nach 1 Jahr zurückkehrten, wurden von einem Netzhautspezialisten bewertet und verglichen, um mögliche strukturelle Veränderungen und ihre Beziehung zu Änderungen in den Modellergebnissen zu bestimmen, die vom Basisjahr bis zur 1-jährigen Nachbeobachtung auftraten.Für jedes Auge und jeden Besuch wurde ein exponentielles Drei-Parameter-Modell (Abbildung 1) an die Zapfendaten angepasst, was eine Schätzung für die Zapfenschwelle nach dem Bleichen (a) (Achsenabschnitt), die Zapfenschwellen-Erholungshalbwertszeit (h), und Grundlinienkegelschwelle (c).Abbildung 1 Exponentielle Modellparameter.Hinweis: Exponentielles Drei-Parameter-Modell, das die Grundlinien-Kegelschwelle (c), die Erholungshalbwertszeit (h) und den Schnittpunkt (a) zeigt, die zum Anpassen der Kegeldaten verwendet werden.wobei b = ln(2)/h.Die Modelle wurden unter Verwendung des nlmixed-Verfahrens von SAS 9.4 angepasst.Die Zuverlässigkeit jedes Modellergebnisparameters (a, c und h) wurde analysiert – sowohl für jede Studienpopulation als auch für die Wiederholbarkeit zwischen den Jahren für die Probanden, die beim 1-Jahres-Follow-up getestet wurden.Zu diesem Zweck wurde der Intraklassen-Korrelationskoeffizient (ICC) berechnet, wie er aus dem Komponenten-Varianz-Modell erhalten wurde.Mittelwerte wurden berechnet, indem die Parameter für jedes Auge über alle drei Besuche hinweg gemittelt wurden.Mittelwertvergleiche wurden zwischen jungen und alten normalen Gruppen und zwischen älteren normalen und AMD-Gruppen unter Verwendung einer Varianzanalyse (ANOVA) mit der Satterthwaite-Approximation und Tukey-Kramer-p-Wert-Anpassung durchgeführt.Darüber hinaus wurde als Sensitivitätsanalyse eine altersangepasste Satterthwaite-ANOVA verwendet, um die älteren Normal- und AMD-Gruppen zu vergleichen.Für Probanden, die bei der 1-Jahres-Follow-up-Untersuchung getestet wurden, wurden die mittleren Änderungen der Werte gegenüber dem Basisjahr analysiert und mittels Satterthwaite-ANOVA zwischen AMD- und normalen Gruppen verglichen.Die gute Anpassung dieser ANOVA-Modelle wurde mit dem gemischten Verfahren von SAS 9.4 sichergestellt.Die Erholungshalbwertszeit des Zapfenschwellenwerts wurde vor der Analyse logarithmisch transformiert, um einen positiven Schiefe zu entfernen.Für alle statistischen Vergleiche wurde ein zweiseitiger p-Wert von weniger als 0,05 als statistisch signifikant angesehen.Um die Fähigkeit von Zapfenparametern zu beurteilen, einen AMD-Patienten von einem normalen Patienten zu unterscheiden, wurde eine Receiver-Operator-Characteristic-(ROC)-Kurvenanalyse unter Verwendung des pROC-Pakets für R.58 durchgeführt Pepe et al.59Die grundlegenden demografischen Daten und ETDRS BCVA für die drei Probandengruppen sind in Tabelle 1 für alle Probanden zusammengefasst.Das mittlere Alter unterschied sich nicht signifikant zwischen den älteren Normal- und AMD-Probandengruppen (p = 0,125);Zur Bestätigung wird jedoch eine altersangepasste Analyse vorgelegt.Die mittlere BCVA dieser kleinen Stichprobe älterer Normalpatienten unterschied sich nicht signifikant von der AMD-Gruppe (p = 0,0706).Tabelle 1 Demographie der Studienteilnehmer Abkürzungen: AMD, altersbedingte Makuladegeneration;BCVA, bestkorrigierte Sehschärfe.Berechnung der KegelfunktionsparameterDie Kegelfunktionsparameter wurden berechnet, indem ein Exponentialmodell mit drei Parametern an die Rohdaten angepasst wurde, die durch das Dunkeladaptometer erzeugt wurden.Für jede Aufzeichnung wurden ungefähr 140 Testpunkte gesammelt.Berechnungen zeigten, dass das Exponentialmodell mit einem mittleren R2 von 0,911 sowie R2≥0,85 für 84,7 % aller Kurven eine gute Anpassung an die Rohdaten lieferte.Abbildung 2 zeigt Beispiele aus einem normalen Auge (Abbildung 2A) und einem AMD-Auge (Abbildung 2B).Abbildung 2 Schwellenwertdaten und exponentielle Anpassung nach der Methode der kleinsten Quadrate.Hinweis: Schwellenwertdaten und Least-Squares-Fit-Exponential-Modell für AMD-Probanden-R2-Werte (0,91, 0,93 und 0,88) und für ältere normale Probanden-R2-Werte (0,89, 0,92 und 0,91) für Besuche 2, 3 bzw. 4.Abkürzung: AMD, altersbedingte Makuladegeneration.Analyse der KegelfunktionsparameterBaseline Cone Threshold (c): Wie in Abbildung 3 gezeigt, war der mittlere Baseline Cone Threshold für die AMD-Gruppe signifikant höher (schlechter) als für die ältere Normalgruppe (–1,56 ± 0,20 bei AMD gegenüber –1,82 ± 0,09 bei älteren Normalwerten; p = 0,0027).Dieser Unterschied blieb in der altersangepassten Sensitivitätsanalyse signifikant (p = 0,0026).Darüber hinaus war die mittlere Grundlinien-Zapfenschwelle für die ältere normale Untergruppe höher als für die jüngere normale Untergruppe (–1,82 ± 0,09 bei älteren Normalen vs. –1,97 ± 0,09 bei jüngeren Normalen; p = 0,0180).Abbildung 3 Baseline Cone Threshold.Anmerkungen: ANOVA mit der Satterthwaite-Näherung und Tukey-Kramer-p-Wert-Anpassung wurde verwendet, um normale junge und alte Probanden sowie altersangepasste ältere normale und AMD-Probanden zu vergleichen.Streudiagramm mit Fehlerbalken, die die Standardabweichung darstellen.Abkürzungen: AMD, altersbedingte Makuladegeneration;ANOVA, Varianzanalyse.Zapfenerholungshalbwertszeit (h): Der mittlere Zapfenerholungshalbwertszeitparameter (Abbildung 4) war bei der Analyse der logarithmisch transformierten Daten für die ältere Gruppe im Vergleich zur jüngeren Gruppe um 45 % länger (97,6 ± 24,5 bei der älteren vs 66,3±11,9 bei den Jüngeren, in der Originalskala; p=0,0071).Die Halbwertszeit war bei Patienten mit AMD um 129 % länger als bei der jüngeren Gruppe (170,8 ± 99,0 vs. 66,3 ± 11,9; p = 0,0004).Darüber hinaus war die Halbwertszeit in der AMD-Gruppe um 58 % länger als in der älteren Normalgruppe (170,8 ± 99,0 vs. 97,6 ± 24,5; p = 0,0409).In der altersangepassten Analyse war sie um 46 % länger (p = 0,0437).Abbildung 4 Erholungshalbwertszeit.Anmerkungen: ANOVA mit der Satterthwaite-Näherung und Tukey-Kramer-p-Wert-Anpassung wurde verwendet, um normale junge und alte Probanden sowie altersangepasste ältere normale und AMD-Probanden zu vergleichen.Streudiagramm mit Fehlerbalken, die die Standardabweichung darstellen.Abkürzungen: AMD, altersbedingte Makuladegeneration;ANOVA, Varianzanalyse.Cone Intercept (a): Der Intercept war nur für die junge Gruppe im Vergleich zur AMD-Gruppe signifikant unterschiedlich (1,58 ± 0,37 bei AMD gegenüber 1,10 ± 0,30 bei jüngeren gesunden Probanden; p = 0,0147).Veränderung der Ergebnisse über 1 JahrWie in den Abbildungen 5 und 6 gezeigt, gab es für diese kleine Stichprobengröße (acht AMD- und vier normale Probanden) keine Änderung der Baseline-Kegelschwelle und der Messungen der Erholungshalbwertszeit zwischen dem Basisjahr und dem Nachbeobachtungsjahr.Abbildung 5 Grundlinien-Kegelschwellenänderung für wiederholte Probanden.Anmerkungen: Die Mittelwerte der Baseline-Kegelschwellenwerte wurden vom Baseline-Jahr bis zum 1-Jahres-Follow-up unter Verwendung von Satterthwaite ANOVA verglichen;Fehlerbalken stellen die Standardabweichung dar.Abkürzungen: AMD, altersbedingte Makuladegeneration;ANOVA, Varianzanalyse.Abbildung 6 Änderung der Erholungshalbwertszeit für wiederholte Probanden.Hinweise: Mittelwerte der Erholungshalbwertszeit wurden vom Ausgangsjahr bis zur 1-Jahres-Follow-up-Untersuchung unter Verwendung von Satterthwaite ANOVA verglichen;Fehlerbalken stellen die Standardabweichung dar.Eine ROC-Kurve wurde erstellt, um die diagnostische Fähigkeit des Grundlinien-Kegelschwellenparameters (c) und der Halbwertszeit-Erholungszeit (h) bei der Unterscheidung von AMD-Probanden von gleichaltrigen normalen Probanden zu bewerten.Die Baseline Cone Threshold zeigte eine Sensitivität von 91,7 % mit einer Spezifität von 88,9 % und einer Fläche unter der Kurve (AUC) von 0,898.Für dieselben Probanden zeigte der ETDRS VA eine Sensitivität von 50 % und eine Spezifität von 88,9 % mit einer AUC von 0,782.Die Test-Retest-Reproduzierbarkeit der Zapfenfunktionsergebnisse wurde unter Verwendung des ICC analysiert – ein Maß für die Übereinstimmung zwischen Messungen, das mit ICC ≥ 0,75,60 als gut angesehen wird Halbwertszeit (h) haben einen hohen Grad an Wiederholbarkeit (ICC=0,88; 95 % KI 0,8096, 0,9544) bzw. (ICC=0,93; 95 % KI 0,8893, 0,9751).Es wurde festgestellt, dass der Abschnitt (a) eine relativ schlechte Wiederholbarkeit aufweist (ICC = 0,40; 95 % CI 0,1560, 0,6397).Alle Probanden wurden anhand der vereinfachten AREDS-Einstufung bei Studieneintritt gemäß den Einschluss-/Ausschlusskriterien bewertet.48 Fundusfotos von Probanden, die für die 1-Jahres-Nachuntersuchung zurückkehrten (acht AMD, zwei junge und zwei alte Probanden), wurden von untersucht einen erfahrenen Netzhautspezialisten, um den Krankheitsverlauf zu bestimmen.Alle Fotos von zurückkehrenden Kontrollgruppenmitgliedern wurden sowohl für das Basisjahr als auch für die 1-Jahres-Follow-up als normal eingestuft.Keiner der AMD-Patienten hatte eine messbare Progression basierend auf der vereinfachten AREDS-Einstufungsskala oder der AREDS-9-Punkte-Skala.Bemerkenswert ist, dass sieben von acht Bildern von wiederkehrenden Patienten mit AMD keine sichtbare Veränderung der Fundusstrukturen von Jahr zu Jahr zeigten.Bei der achten Person wurde im Folgejahr eine etwas stärkere Depigmentierung in der unteren parafovealen Makularegion festgestellt;alle Parameter für diesen Probanden vom Basisjahr bis zum Follow-up lagen im Bereich der Scores der AMD-Gruppe.Die Veränderung des BCVA für dieses Subjekt betrug 0,16, was klinisch nicht signifikant war (Gruppenbereich war –0,24 bis 0,26).Die Veränderungen der Erholungshalbwertszeit und der Baseline Cone Threshold betrugen 23,05 bzw. 0,05 (Gruppenbereich war –46,45 bis 66,77 bzw. –0,11 bis 0,31).Langfristige Wiederholbarkeit der Modellergebnisse bei 1-Jahres-Follow-upDa keiner der acht AMD-Patienten, die nach 1 Jahr erneut getestet wurden, eindeutige Hinweise auf eine Krankheitsprogression auf der Grundlage von BCVA-, Fundusuntersuchungs- oder Zapfenfunktionsparametern zeigte, bewerteten wir die langfristige Wiederholbarkeit unserer Modellergebnisse.Die Baseline-Zapfenschwelle und die Erholungshalbwertszeit, die während der Erstbewertung und bei der 1-Jahres-Follow-up gemessen wurden, wurden verglichen.Es wurde festgestellt, dass sowohl der Basislinien-Zapfenschwellenwert (c, ICC=0,84) als auch die Erholungshalbwertszeit (h, ICC=0,84) ein hohes Maß an Reproduzierbarkeit aufweisen.Die Kegelfunktion und Erholung nach Photostress wurden als potenzielle Ergebnismaße bewertet, um funktionelle Defizite bei früher nicht-exsudativer AMD zu erkennen.Unsere Ergebnisse zeigen, dass unter den drei Parametern, die aus der Zapfenfunktionskurve (Abbildung 1) abgeleitet wurden, die Basislinie der Zapfenschwelle (c) das größte Potenzial als gutes Ergebnismaß bei früher AMD zeigte.Während der ETDRS VA keinen signifikanten Unterschied zwischen AMD und altersangepassten Kontrollen feststellte, war die Baseline-Zapfenfunktion in der frühen AMD-Gruppe signifikant schlechter.Darüber hinaus zeigte es eine gute kurz- und langfristige Wiederholbarkeit basierend auf hohen ICC-Werten, obwohl diese Ergebnisse im Kontext einer kleinen Pilotstudie stehen.Unser Befund, dass die Grundlinien-Kegelschwelle bei früher AMD beeinträchtigt ist, stimmt mit Ergebnissen aus Studien überein, die auf mesopischer Mikroperimetrie basieren,38,39 die auch eine gute Test-Retest-Reproduzierbarkeit gezeigt haben.61Darüber hinaus zeigte der Erholungshalbwertszeitparameter eine gute Kurzzeit- und Langzeitwiederholbarkeit.Wir stellen fest, dass die Erholungshalbwertszeitdaten stark nach rechts verzerrt sind.Dies deutet darauf hin, dass dieser Parameter möglicherweise nicht gut durch die Annahme der Normalität modelliert wurde und eine logarithmische Transformation der Daten angemessen war.Tatsächlich führt eine logarithmische Transformation der Daten zu einem signifikanten p-Wert, der ältere normale und AMD-Probandengruppen vergleicht (p = 0,0409).Ähnliche statistische Eigenschaften wurden für Stäbchen-vermittelte Erholungszeitparameter gefunden.62,63 Zukünftige Studien mit einer größeren Stichprobengröße sind erforderlich, um das Potenzial dieses Parameters als Endpunkt weiter zu bewerten.Der Intercept-Parameter war nicht wiederholbar und zeigte keinen Unterschied in den Gruppenvergleichen Alt/Jung oder Alt/AMD.Jüngste Studien haben gezeigt, dass die Stäbchen-vermittelte Dunkeladaptation bei früher AMD verändert ist.64–66 Der konzeptionell ähnliche Endpunkt der Zapfenerholung gegenüber Photostress hat sich jedoch auch als vielversprechend erwiesen, um den Krankheitszustand sowohl bei AMD als auch bei diabetischer Retinopathie widerzuspiegeln.42,44,67 –72 Dimitrov et al. testeten sowohl Stäbchen- als auch Zapfen-vermittelte Erholungsparameter und stellten fest, dass beide basierend auf der ROC-Kurvenanalyse eine ähnliche diagnostische Aussagekraft zeigten.69 Trotz der Ähnlichkeit wurde festgestellt, dass die Stäbchen- und Zapfen-Erholungsendpunkte nicht gut korrelierten, was dazu führte deuten darauf hin, dass diese Tests unterschiedliche physiologische Signalwege messen.68,69 Zusätzliche angeborene Komplexitäten umfassen die Interdynamik von drei Zapfen-Photorezeptoren – L-, S- und M-Zapfen – und die hohe interindividuelle Variabilität von L-Zapfen und M-Zapfen. Kegel-Submosaik-Geometrie.Die Schnelligkeit der Zapfenerholung im Vergleich zu Stäbchen hat Forscher dazu veranlasst, die Existenz eines zusätzlichen Zapfen-spezifischen Sehzyklus beim Recycling von Netzhautpigmenten vorzuschlagen.73 Dennoch hat die Zapfen-vermittelte Erholung den Vorteil kürzerer Testzeiten (10 min gegenüber ≥20 min für die Stäbchen-vermittelte Erholung), die vielversprechend für die Verwendung als Endpunkt einer klinischen Studie ist.Darüber hinaus sind die zentralen Fovealkegel bei älteren gesunden Probanden gut erhalten, während die Anzahl der Stäbchen selbst bei normalen Probanden ohne AMD mit zunehmendem Alter signifikant abnimmt, was Intergruppenvergleiche verwirrend macht.Frühere Studien zur dynamischen Wiederherstellung von Zapfen-Photorezeptoren haben eine Vielzahl von Bleichmethoden verwendet.74 In Studien mit Stäbchen-vermittelten Endpunkten wird die Photobleichung unter Verwendung einer Blitzbleiche von Bruchteilen einer Millisekunde Dauer durchgeführt.75,76 Diese Methode ist jedoch weniger zur Bewertung geeignet Cone Photostress Erholung.Die Ergebnisse von Hollins und Alpern und Rushton und Henry77,78 zeigten, dass die Bleichdauer ein wichtiger Faktor neben dem Prozentsatz der gebleichten Zapfenfotorezeptoren ist.In klinischen Studien zeigten Wood et al., dass eine längere Bleichdauer (120 s) – in der Bleichen und Regeneration einen Gleichgewichtszustand erreichen – die Wiederholbarkeit der Zeitkonstante der Zäpfchen-Photorezeptor-Erholung im Elektroretinogramm-Photostress-Test bei normalen Probanden verbesserte.79 Loughman et al dass blitzbasierte Geräte (200 μs Blitzdauer) nicht in der Lage waren, Diabetes oder nicht-proliferative diabetische Retinopathie zu erkennen, obwohl dies zuvor bei einer 3-minütigen Belichtung mit einer Lichtquelle von 2.200 cd/m2 gezeigt worden war.80 Darüber hinaus berichtet die Mehrheit der AMD-Studien positive Befunde mit Endpunkten zur Wiederherstellung von Photostress haben die Verwendung von anhaltendem Bleichen über mehrere Sekunden (≥ 10 s) zum Einsatz gebracht untersuchten sowohl die Stäbchen- als auch die Zapfen-Photopigmentregeneration und verwendeten jeweils separate Bleichmethoden (11 ms Blitzlicht für Stäbchen, 45 s Dauerlicht für Zapfen).68,69Für die vorliegende Studie wurde ein spezielles Gerät, Ora LUX, konstruiert, um eine anhaltende, wiederholbare und stabile Photobleiche zu gewährleisten, die effektiv bis zu 84 % der Zapfen-Photorezeptoren bleicht.Darüber hinaus führten wir eine detaillierte Analyse durch, um sicherzustellen, dass das Bleichparadigma innerhalb der durch Industriestandards festgelegten Sicherheitsgrenzen für die Exposition lag.Mit dem idealen Endpunkt kann ein Bleaching von 90 Sekunden (wie hier verwendet) überlegene diagnostische Fähigkeiten im Vergleich zu kurzen Flash-Beaching-Geräten haben, die in anderen Zapfen-vermittelten Studien zur Makulopathie verwendet werden.76,81–83Haupthindernisse für die klinische Entwicklung von Therapeutika für trockene AMD sind die großen Populationen, die für klinische Studien benötigt werden, sowie die lange Studiendauer aufgrund der langsam fortschreitenden Natur der Krankheit.Wenn die Netzhaut vorübergehend belastet wird, wie z. B. Photostress mit Photobleach, können sich normale Augen ziemlich schnell erholen.Allerdings ist dies bei AMD-Augen selbst bei minimalen Fundusanomalien verzögert,84 was subklinische Defizite widerspiegelt (d. h. drohende funktionelle Defizite, aber unterhalb der Schwelle der klinischen Manifestation).Alle Rechte vorbehalten.